Alors que la paix règne enfin entre humains et démons, une sombre menace refait surface à l’ouest, où un mystérieux individu tente de ressusciter un démon ancestral. Les démons, jusque-là pacifiques, sombrent de nouveau dans la violence. Pour stopper cette vague de chaos, Genjô Sanzô, un moine peu conventionnel adepte des armes à feu, se lance en mission, accompagné de trois hybrides mi-humains mi-démons aux pouvoirs redoutables.